Fatih Sultan Mehmed döneminde gergin olan Memlük-Osmanlı ilişkileri İkinci Bâyezid zamanında düzelmişti. Yavuz Sultan Selim zamanında Portekizliler, Memlük Devleti üzerinde baskılarını artırmışlardı. Yavuz'un ilk yıllarında da iki devletin ilişkileri iyi durumdaydı. Ancak Memlükler'in Çaldıran Savaşı'ndan sonra Safeviler'le antlaşma yapması ilişkilerin bozulmasına sebep oldu.
YAVUZ'A DAVET
Osmanlı tarihçisi ve şeyhülislamı Hoca Sadeddin Efendi, Yavuz Sultan Selim'in musahibi olan babası Hasan Can'dan naklen ilginç bir rüya anlatır. Rahmetli Ahmet Uğur, bu rüyayı yayınlamıştır. Yavuz Sultan Selim geceleri çoğu zaman uyumaz, kitap okur ve yanında bulunan Hasan Can'a dünya ahvalinden bahsedermiş. Hasan Can bir gece, uyuya kaldığı için, sultanın yanına ancak sabah ezanından sonra gidebilmişti. Yavuz, görünmeyişinin sebebini sorduğu vakit Hasan Can, "birkaç gecedir uykusuz kaldığından, bu gece gaflete geldiğini ve hizmetlerinden mahrum, olduğunu" söyleyerek, af diledi. Bunun üzerine, sultan "ne düş gördün beyan eyle" buyurdu. Hasan Can, rüya görmediğini söylediyse de, sultan hem sözlerinde ısrar etti, hem de bir rüya görmemesini hayretle karşıladı.
Rüya meselesi kapandıktan sonra sultan Hasan Can'ı bir iş için Kapıcıbaşı Hasan Ağa'nın bulunduğu yere gönderdi. Hasan Can, oraya gittiğinde kilercibaşı, saray ağası ve Hazinedabaşı Mehmed Ağa birbirleriyle konuşuyor, Hasan Ağa da ağlıyordu. Gördüğü bir rüyanın etkisiyle ağlayan Hasar Ağa rüyasını şöyle anlattı: "Rüyamda, bulunduğumuz şu kapının vurulduğunu duydum. Kapıya gittiğim vakit onun aralık olduğunu ve dışarda Arap kılığında bayraklı ve silahlı birçok insanın toplandığını gördüm. Ayrıca kapının hemen yanında dört kişi vardı. Bunlardan kapıyı çalanın elinde padişahın "ak sancağı" görülüyordu. Bu zât bana dedi ki "Bilir misin niye gelmişiz?" Ben de "Buyrun" dedim. "Bu gördüğün kimseler Resulullah'ın ashabı. Bizi Hazreti Resulullah gönderip, Selim Han'a selam etti ve buyurdu ki, kalkıp gelsin ki Haremeyn hizmeti ona buyruldu. Gördüğün dört kişiden bu Ebu Bekir-i Sıddık, bu Ömerü'l- Faruk, bu Osman-ı Zi'n-Nureyn, seninle konuşan ben ise Ebu Talib oğlu Ali'yim. Var Selim Han'a söyle" dedi ve hepsi ortadan kayboldular."
Hasan Can, hemen sultanın yanına dönerek rüyayı "Bu Hasan kulunuz görmediyse başka bir Hasan kulunuz" görmüştür diyerek izah edince Yavuz "Sana demez miyiz ki biz, bir tarafa memur olmadan hareket etmemişiz" dedi. Sultan, bu rüyadan sonra Memlük seferini düşünmeye başladı.
ORTADOĞU'NUN KAPILARINI AÇTI
Bu yıllarda Osmanlılar'ın, Maraş ve civarında hüküm süren Dulkadirli Beyliği'ni ortadan kaldırmaları iki devlet arasındaki durumu daha da gerginleştirmişti. Memlük hükümdarı Kansu Gavri'nin Dulkadirli Beyliği'nin son beyi Alaüddevle Bey'in oğluna verilmesini istemesi ve İran üzerine yürüyen Osmanlı ordusuna karşı harekete geçmesi, Yavuz'un hedefinin değişmesine sebep oldu.
Osmanlı, Hint ticaret yollarının Portekizliler yüzünden kapanmasından ve İslamiyet'in kutsal topraklarının tehdit altında olmasından dolayı Memlük topraklarında hakimiyet kurmanın zorunlu olduğunu anlamıştı. Memlükler'e karşı harekete geçmeleri için bir kıvılcım gerekiyordu. Onu da Osmanlı'nın büyümesinin kendilerinin aleyhine olduğunu düşünen ve bunu durdurmak için harekete geçen Kansu Gavri yaktı. 24 Ağustos 1516'da Halep yakınlarında Mercidabık'ta meydana gelen savaşta hiçbir varlık gösteremeyip, hükümdarlarını kaybeden Memlük ordusu büyük bir mağlubiyete uğradı ve Suriye Osmanlılar'ın eline geçti.
Kansu Gavri'nin son zamanlarında Mısır ve Suriye'den bazı kimseler ile bazı Memlük emirleri Yavuz'a hükümdarlarını şikâyet eden mektuplar göndermişlerdi. Osmanlı idarecileri, Memlük beyleri ile temas kurmuşlar ve Mercidabık Savaşı sırasında Halep Emiri Hayır Bey Osmanlılar'a katılmıştı. Suriye'nin ardından Ürdün, Lübnan, Filistin ve İsrail'in bulunduğu yerler fethedildi.
MISIR'IN FETHİ
Yavuz, Mercidabık'tan sonra bütün Suriye'ye hakim olmuştu. Bu arada Mısır'da hükümdar seçilen Tumanbay'a, Osmanlı'ya tâbi olup, vergi vermek şartıyla Gazze'den itibaren Mısır'ı bırakmayı teklif etti, ancak bu isteği kabul görmedi.
Memlükler, Yavuz'un ordusuyla çölü aşmaya cesaret edemeyeceğini düşünüyorlardı. Osmanlılar çölü geçmeye kalktıklarında ise ordularının büyük bir kısmı zayiata uğrayacak ve kalanı da yorgun bir halde yakalanıp yok edilecekti. Ancak yağan yağmurların da yardımıyla Osmanlı ordusu Sina Çölü'nü rahatlıkla geçti. Kahire'nin kuzey doğusundaki Ridaniyye sahrasında 22 Ocak 1517'de meydana gelen savaşta Memlük kuvvetlerini bir kez daha mağlup etti. Ancak Tumanbay pes etmedi, Kahire'de sokak savaşlarıyla Osmanlı'ya karşı koymaya çalıştı. Osmanlı'ya itaat eden Memlük emirleri, kadılar ve Abbasi halifesi kullanılarak direnişin kırılmasına çalışıldı. Tumanbay'ın yakalanıp asılmasının ardından (19 Nisan 1517) Mısır'da Osmanlı denetimi kuruldu.
HAREMEYN'DE OSMANLILAR
Memlükler'e tâbi olan Mekke şerifleri Mısır'ın fethinin ardından Osmanlı hakimiyetini tanıdı. Mekke şerifi, oğlu Ebu Nümeyy'i göndererek Osmanlı hakimiyetini tanımıştı. Böylece İslâmiyet'in kutsal topraklarında Osmanlılar'ın hizmetkârlığı başladı.