Bir süre sonra Elite Model Management ile anlaştı ve 1989'dan itibaren önceParis'te göze çarptı, ardındansa Avrupa dışında New York'ta da tanınan bir model haline geldi. Fransız ELLE dergisi gibi birçok dergi ve markalar için poz verdikten sonra Giuseppe Tornatore'nin çektiği Dolce & Gabbana'nın Black & White reklam filminde oynadı.
1989'da oyunculuğa geçmek için dersler almaya başlayan Bellucci, 1990'ların başında birkaç televizyon filminde küçük rollerde yer aldı. 1992 yılında ilk büyük sinema denemesi olan ve Gary Oldman, Winona Ryder, Anthony Hopkins veKeanu Reeves'in başrollerinde olduğu Francis Ford Coppola filmi Bram Stoker's Dracula adlı ingilizce filmde, Dracula'nın gelinlerinden birini canlandıran Bellucci, 2000'e kadar yaklaşık 20 filmde küçüklü büyüklü rollerde yer aldı. 2000yapımı Giuseppe Tornatore filmi Malena'da genç ve güzel dul bir kadın olan 'Malena' karakterini canlandıran Bellucci, bu başrol sayesinde ilgileri iyice üzerine çekmeyi başardı. İngilizce konuşulan çevrelerde de büyük alkış toplayan Malena'nın ardından 2002 yapımı Astérix & Obélix: Mission Cléopâtre'da 'Kleopatra'yı oynadı. Aynı yıl Gaspar Noé'nin büyük yankı yapan filmi Dönüş Yok'da (Irréversible) oynadığı başrolle dünya çapında üne kavuştu.
2003 yapımı Antoine Fuqua filmi Tears of the Sun'da (Güneşin Gözyaşları)Bruce Willis'le başrolleri paylaştı. Aynı yıl Matrix Reloaded ve Matrix Revolutions'ta 'Persephone' karakterini canlandıran Bellucci, 2004'de Mel Gibson'ın senaryosunu yazdığı ve yönettiği The Passion of the Christ'ta 'Mary Magdelene' karakterini oynadı.
Bellucci'ye The Passion of the Christ'teki çalışmasından sonra bir çok hayranı tarafından Roman Catholic(katolik) yakıştırması yapıldı. Bellucci, film hakkındaki 'The Big Question' adlı belgeselde şu açıklamayı yaptı:
Ben agnostik (bilinemezci) birisiyim, yinede bütün dinlere saygım ve ilgim var. Eğer inandığım birşey varsa o da gizemli bir enerji olduğu ve bu sayede okyanusların dolduğu, insanların ve doğanın birleştiğidir.
1998'de İtalyan Max dergisine ve GQ dergisine çıplak takvim çekimleri yapan Bellucci, 1999'da Maxim Dergisi'nin 50 En Seksi Kadın Listesinde 6. iken, 2002'deki100 En Seksi Kadın Listesinde 9. oldu. Aynı yıl ünlü internet sitesi Askmen'de En Çok Arzulanan Kadın (Most Desirable Woman) seçildi ve 2004'de Dünyadaki En Güzel 100 Kadın (Most Beautiful Women in the World) listesinde 1.sırada yer aldı. 8 Kasım 2004 'de Fransız TV şovu "La Plus belle femme du monde" de izleyiciler tarafından dünyanın en güzel kadını seçilen Bellucci, 2005'de FHM Dergisi'nin Dünyanın 100 En Seksi Kadını Listesi'nde de 89. sırada yer aldı. Bellucci, 2006 Cannes Film Festivali'nde jüri üyeliği yaptı.
En favori filmi Ettore Scola'nın Giornata particolare, Una (1977) olan Belluci, İtalyanca, Fransızca, ve İngilizce'yi akıcı bir şekilde konuşabiliyor ve bu dillerde oyunculuk yapabiliyor ayrıca Aramaic (eski Suriye'ye ait) dilinde de oynayabiliyor.
Monica Bellucci, 1989'dan 1995'e kadar aktör Nicola Farron ile nişanlı kaldı.Dobermann (1997) ve Dönüş Yok filmleri dahil olmak üzere bir çok filmde beraber oynadığı ünlü Fransız sinema oyuncusu Jean-Pierre Cassel'in oğluVincent Cassel ile evlenen Bellucci, 12 eylül 2004'te Roma'da Deva adında bir kız çocuğu dünyaya getirdi. 2004 yılında kızına hamile iken İtalyan kanunlarına göre sadece evli çiftlerin tüp bebek sahibi olabilmelerini protesto etmek amacıyla İtalyan Vanity Fair dergisine çıplak pozlar vermişti. Bellucci ve eşi aralarındaki ilişkinin rutinleşmemesi için ayrı evlerde yaşıyorlar.
