2002-2006 yılları arasında, Çanakkele Dardanelspor forması ile 33 maça çıkan futbolcu, bu maçlarda toplam 6 gol kaydetti. Defansif orta saha pozisyonunda oynayan ve gerektiğinde defans pozisyonunda da görev yapabilen Topal, Dardanelspor'daki başarılı futbolu ile Galatasaray yönetiminin dikkatini çekti.

Galatasaray S.K.'ne, bir milyon dolar karşığında, beş yıllık bir sözleşmeye imza atarak katılan Topal, böylece 14 numaralı formanın sahibi oldu. Teknik direktör Erik Gerets zamanında fazla forma giyme şansı bulamayan başarılı oyuncu, 2007-2008 sezonunda, Feldkamp'ın yönetime gelmesi ile birlikte ilk 11'de, sakatlanan Tobias Lindreoth'un yerine geçerek kendisine yer buldu.

Galatasaray'da gösteriği performans sayesinde A Milli Futbol Takımı'nda kendisine yer bulan Topal, Almanya-Türkiye maçında, Gökhan Zan'ın sakatlığı nedeniyle kadroya alındı ve de başarılı performansı nedeniyle pek çok Avrulpa klübünün ilgisini çekti.

2008 yılında, Galatasaray ile olan sözleşmesini beş yıllığına uzatan deneyimli orta saha oyuncusu, Avrulpa klüplerinden gelen teklifleri redderek takımında kalacağını açıkladı.

2009-2010 sezonunun ilk kısmını, sakatlığı nedeniyle sahalardan uzak geçiren Topal, ilk yarının bitmesinden önce iyileşerek sahalara geri döndü. Uzun bacakları ve top çalma yeteneğinden dolayı örümcek lakabı ile tanınan Mehmet Topal, Türk futbolunun en fazla gelecek vaat eden oyuncularından birisi olarak nitelendiriliyor.

Topal, 14 numaralı formayı giymesinin sebebinin idolü olan Patrick Vieira olduğunu söylerken, Vieira'nın şut çekme tekniklerini de kendisine örnek aldığını gizlemiyor.