Futbol kariyerine 1999 yılında Kayseri Yolspor altyapısında başlayan Topuz, 2000 yılında Kayseri Erciyesspor'a transfer olmuş ve 2004 yılına kadar bu takımın formasını giymiştir.

Topuz, buradaki performansı ile milli takımlarda görev almaya başlamıştır. Mehmet Topuz, 2004 yılında Kayseri Erciyesspor forması ile 1. Lig'de şampiyonluk yaşamıştır. Topuz, 2004 yılında Kayseri Erciyesspor ile Kayserispor'un isim değişikliğine gitmesi üzerine, Süper Lig'de Kayserispor forması giymeye başlamıştır.

Bu dönemde Türkiye Ümit Milli Futbol Takımı forması giymeye de başlayan futbolcu, 2006-07 sezonunda UEFA Kupası'nda da mücadele etmiştir. Bu dönemde Çek Cumhuriyeti ile yapılan özel maçta ilk kez Türkiye Milli Futbol Takımı forması giyen Mehmet Topuz, 2007 yılında ise Kayserispor takım kaptanlığına getirilmiştir.

2009 yılında transferi yılan hikayesine dönen Mehmet Topuz önce Beşiktaş forması giymiş, aileden Beşiktaş taraftarı olduğunu, hiçbir zaman Fenerbahçe'ye imza atmayacağını belirtmiş; ancak iki kulüp anlaşamamış ve sonrasında da Fenerbahçe'ye transfer olmuştur.

2009'da Fenerbahçe'ye geldiği ilk sezonda memleketinin plaka numarası olan 66 numarayı giymiştir.

Fenerbahçe'de ilk golünü Çaykur Rizespor'a karşı atmıştır. Fenerbahçe'deki ikinci sezonunda ise geldiği kulüp Kayserispor'un şehri olan Kayseri'nin plaka numarası olan 38 numaralı formayı giymiştir. Ayrıca Mehmet Topuz, 2010-2011 sezonunda Fenerbahçe Profesyonel Futbol Takımı'nın 34 maçının hepsinde forma giymiştir.