Şu anda Süper Lig ekiplerinden Galatasaray'da forma giyen Muslera, 2004 yılına kadar Uruguay'ın Montevideo Wanderers takımının altyapısında forma giydi. Uruguaylı kaleci, daha sonra aynı takımda profesyonel oldu. İki yıl boyunca A Takım'da görev yaptıktan sonra kiralık olarak ülkesinin en iddialı takımı Nacional'de forma giymeye başladı. Burada geçirdiği kısa sürede dikkat çekerek Arsenal, Juventus, Lazio ve Benfica gibi kulüplerin gündemine giren Muslera'nın yolu İtalya'nın Lazio takımıyla kesişti.

2007 yazında 3 milyon euro karşılığında Lazio'ya transfer olan kalecinin, efsane Angelo Peruzzi'nin futbolu bırakması, takımın bir diğer kalecisi Marco Ballotta'nın da 43 yaşında olması nedeniyle birinci kaleci olması bekleniyordu. Nitekim Serie A'da üçüncü haftayla birlikte formayı sırtına geçirdi. Ancak yedinci haftada oynanan Milan maçında yediği beş golün dördünde yaptığı hatalar, genç eldivenin hayallerini ileriki bir tarihe ertelemesine neden oldu. O sezon ligde yalnızca 32, 33, 36 ve 38. haftalarda görev alabilen Muslera, üç kez de İtalya Kupası'nda kaleye geçti.

2008-09 sezonu da Muslera için pek iyi başlamadı. Genç kaleci, kulübün nihayet kadrosuna kattığı Arjantinli eldiven Carrizo'nun arkasında ikinci tercihti. Ligde ilk 20 hafta boyunca bir kez olsun forma giyemedi Muslera, kupada ise ancak bir maçta sahaya çıkabildi. Buna karşın Carrizo'nun performansı da pek iyi görünmüyordu. Yılın ikinci yarısıyla birlikte teknik direktör Delio Rossi'yle de sorunlar yaşayan Arjantinli, yerini Muslera'ya kaptırdı. Uruguaylı ise ilk maçında yediği üç gole engel olamasa da Sampdoria'lı Bellucci'nin ayağından çıkan penaltı vuruşunu kurtararak teknik direktörüne kendisini seçmesi için bir neden verdi. Ligde son üç haftaya kadar takımının kalesini koruyan Muslera, İtalya Kupası'nda da kalan tüm maçlarda oynadı ve penaltılara kalan finalde Cassano ve Campagnaro'nun vuruşlarında gole geçit vermeyerek kariyerinin ilk efsane maçını repertuvarına ekledi. Bu performans, Lazio'yu 2009-10 sezonu öncesinde takımdan ayrılan Carrizo'nun yerini doldurmak için yaptığı arayışları "ikinci kaleci" yönünde yapmaya itti. Muslera, takımının artık birinci kalecisiydi.

Ligde 36 maçta forma giyen Muslera, topu 42 kez koruduğu filelerde gördü, iki kez maçın oyuncusu seçilirken 7 maçta ise kalesini gole kapattı. İtalya Kupası'nda da iki maçta forma giyen yetenekli kaleci, Inter'le oynanan ve takımının 2-1 kazandığı İtalya Süper Kupası maçının da "En İyi Oyuncu"su seçildi. Muslera, UEFA Avrupa Ligi'nde de dört maça çıkarken ilk kez bir önceki sezon giydiği milli formayı bu sezonda tam 11 kez giydi. Ve Muslera, IFFHS tarafından 2010 yılının dünyada en iyi 7. kalecisi olarak gösterildi.

Fernando Muslera, 2010-11 sezonunda ise Serie A'da 36 maçta Lazio'nun kalesini korudu. Bu maçlarda kalesinde 39 gol gören başarılı eldiven, 13 maçta kalesinde gole izin vermemişti. Muslera, Manchester United ve Atletico Madrid gibi dev klüplerinde listesinde bulunmasına rağmen 2011-12 sezonu öncesi 6 milyon 750 bin euro bonservis bedeli ile Galatasaray'a transfer oldu.

Muslera Galatasaray forması ile ilk maçına Olympiakos karşısında çıkmış, fakat 1. dakikada gelen gole engel olamayınca takımı, hazırlık maçından 1-0 mağlup ayrılmıştır.

Muslera ilk resmi maçına İstanbul Büyükşehir Belediyespor karşısında çıkmış fakat kalesinde 2 gole engel olamamıştır ve takımı 2-0 mağlup olmuştur. Muslera, Süper Lig'in 3. haftasında Galatasaray'ın deplasmanda oynadığı Karabükspor maçında rakibine yaptığı hareket sonrası kırmızı kart görmüş ve takımını 10 kişi bırakmıştır. Bu maç ile birlikte 8 deplasman maçında kalesinde tek gol bile görmeyen Muslera, Galatasaray'ın başarısındaki en büyük mimarlardan olmuştur.

Muslera, Galatasaray'daki ilk penaltı kurtarışını ise Süper Lig'in 2011-12 sezonunun 10. haftasında oynanan Mersin İdman Yurdu maçının 45. dakikasında yapmış ve takımının puan almasını sağlamıştır, ayrıca Muslera Galatasaray forması ile ilk derbi maçına 20 Kasım 2011'de Beşiktaş karşısında çıkmış ve çok fazla kurtarış yaparak taraftarlar tarafından maçın adamı seçilmiştir.

İdolünün Güney Amerikalı kaleci Oscar Cordoba olduğunu belirten Muslera, en büyük hayalinin ise Faryd Mondragon ve Claudio Taffarel gibi Galatasaray tarihine geçmek olduğunu söylemiştir.

8 Nisan 2012 tarihinde Manisaspor - Galatasaray karşılaşmasının 82. dakikasında kariyerindeki ilk golünü penaltından atmıştır. Ayrıca Muslera, attığı penaltı golü ile Galatasaray tarihinde Zoran Simoviç'ten sonra gol atan ilk kaleci olmuştur. Zoran Simoviç da 15 Nisan 1989'da Kahramanmaraşspor takımına penaltıdan gol atmıştır. Ayrıca Muslera aynı maçta Faryd Mondragon ve Claudio Taffarel 'in elinde bulunan normal ligde 15 maç gol yememe rekorunu 19 maça çıkararak rekorun tek sahibi olmuştur.

Muslera 2011-2012 sezonun son maçında Fenerbahçe ile deplasmanda oynanan maçta ilk 11 başlamış ve maçın sonunda Gazeteciler tarafından yapılan oylamada maçın en iyi oyuncusu seçilmiştir. Muslera böylelikle ilk sezonunda Şampiyonluk yaşamıştır.

Muslera 2012-13 sezonunda ise ilk resmi maçına Fenerbahçe karşısında Süper kupa maçında çıkmış ve Galatasaray bu maçı 3-2 kazanarak Süper Kupa'nın sahibi olmuştur.

Muslera ilk lig maçına Kasımpaşa karşısında çıkmış duran toptan kalesinde bir gol görmüş fakat Galatasaray bu maçı 2-1 kazanmıştır. Muslera bir sonraki hafta da ise Beşiktaş karşısında forma giymiş kalesinde 3 gol görmüş ve eleştirilere mağruz kalmıştır. Bu maçta Galatasaray son dakika penaltı kazanmış ve maç 3-3 beraberlikle bitmiştir.

Galatasaray'ın Old Trafford'da Manchester United ile oynadığı maçtada ilk 11 başlayan Muslera, bir çok pozisyonda Manchester'a geçit vermemiş hatta maçın 2. yarısında Nani'nin kullandığı penaltıyı kurtararak İngiliz basınında bomba etkisi yaratmıştır. Galatasaray'ın 2012-13 sezonunda Şampiyonlar Ligi'nde Çeyrek Final oynamasıyla Muslera, Victor Valdes'i de geçerek çeyrek finalin en pahalı 4. kalecisi olmuştur.

Muslera'nın kariyerindeki en önemli dönüm noktası ise Güney Afrika'da düzenlenen 2010 Dünya Kupası oldu. Grup maçlarında hiç gol yemeyen Uruguaylı, Güney Kore ile oynanan ikinci tur maçının ardından yarı finaldeki Gana eşleşmesinde tüm dünyanın dikkatini üzerine çekti. 120. dakikada turnuvanın yıldızlarından Asamoah Gyan'ın kaçırdığı penaltı ile seri penaltı atışlarına geçilirken, bu atışlardan üçünü kurtaran Muslera, penaltılar esnasında köşe seçip atlamak yerine topu izleyerek hamle yapmasıyla bir süre konuşuldu. Uruguay'ın yarı finale gelişinde büyük pay sahibi olan genç kaleci, ülkesinin daha sonra oynadığı Hollanda ve Almanya maçlarında kalesinde gördüğü üçer gole engel olamadı.

Fernando Muslera 2011 yazında oynanan Copa America'da gösterdiği müthiş performans ile ülkesi Uruguay'ı finale taşıyan isimlerden biri oldu. Uruguay'ın Arjantin'le oynadığı çeyrek final maçındaki müthiş performansı ve penaltılarda Tevez'in vuruşunu kurtarması, Muslera'nın kariyerindeki doruk noktalarından biri oldu. Final maçında da Paraguay'a karşı iyi bir performans sergileyen Muslera takımının Copa America'yı kazanmasında büyük bir pay sahibi oldu. Turnuvanın en iyi 2. kalecisi seçilmiştir.