Asrın felaketi, medeniyetlere ev sahipliği yapan Gaziantep Kalesi'nde de ağır hasara neden oldu. Kalenin doğu, güney ve güneydoğu kısımlarındaki burçlar, depremin etkisiyle yıkıldı, burçlarda çatlaklar oluştu. Hititler tarafından MÖ 2. binyıla kadar gözetleme kulesi olarak kullanılan yapı, Roma döneminde, MS 2. ve 3. yüzyıllarda kale halini aldı.
6. yüzyılda Bizans İmparatoru I. Justinianus döneminde bugünkü şekle dönüştü. Askeri öneme sahip bir alana dönüşen kale, 600'lü yıllardan itibaren Emeviler, Bizanslılar, Anadolu Selçuklu, Kilikya Ermeni Krallığı, Zengi Hanedanlığı, Eyyübiler, İlhanlılar ve Memlükler arasında el değiştirdi. Osmanlı'nın 1516'da ele geçirdiği kale 822'de 7 büyüklüğündeki bir depremle sarsıldı.
