Pîrî Mehmed Paşa medrese tahsiline babasının Halvetiyye şeyhi olarak bulunduğu Amasya'da başladı ve İstanbul'da tamamladı. Bir süre Amasya Mahkemesi'nde kâtiplik yaptı (896/1491). Amasya valiliği sırasında babasından dolayı kendisini tanıyan II. Bayezid'in tahta çıkması üzerine Sofya, Siroz ve Galata kadılıklarında bulundu, İstanbul Fâtih İmareti mütevelliliğine getirildi. II. Bayezid'in son yıllarında kadılıktan hazine defterdarlığına geçti. Yavuz Sultan Selim'in cülûsunun ardından başdefterdar oldu. Çaldıran seferine Rumeli defterdarı olarak katıldı. Çaldıran'da Safevî ordusu ile karşılaşıldığı sırada yapılan müşaverede hemen savaşa girilmesi konusundaki fikirleri kabul gördü ve bu görüşüyle Yavuz Sultan Selim'in takdirini kazandı. Şah İsmâil'in savaş meydanından kaçıp Tebriz'i terketmesi üzerine onun şehirdeki hazine ve mallarının denetim altına alınması işiyle görevlendirildi. 25 Şâban 920'de (15 Ekim 1514) Mustafa Paşa'nın azli neticesinde boşalan vezirliğe getirildi.
Amasya'da meydana gelen yeniçeri ayaklanmasında evi yağmalanan Pîrî Mehmed Paşa, İstanbul'a dönüldükten sonra yapılan tahkikat sırasında bu işte ihmali olduğu gerekçesiyle vezirlikten azledildiyse de hemen ardından vezirlik yeniden kendisine verildi (12 Receb 921 / 22 Ağustos 1515). Fakat birkaç ay sonra Diyarbekir yöresinden gelen olumsuz haberler sebebiyle padişah tarafından vezîriâzamla birlikte azledilip Yedikule'ye kapatıldı. Aynı günün akşamı yeni sadrazamın aracılığı ile hapisten çıkarılan Pîrî Mehmed Paşa bir ay sonra padişahın Mısır seferine gidişi dolayısıyla İstanbul muhafızlığına getirildi (Cemâziyelevvel 922 / Haziran 1516). Güneydoğu Anadolu ve Suriye fethinin ardından kurulan Arap ve Acem kazaskerliği görevini de üstlendi. İstanbul muhafızıyken aldığı önlemlerle Mısır'daki ordunun maaş problemini halletti, kısa sürede hazırlattığı seksen iki parça gemiyle ordunun ihtiyacı olan erzakı ve iki büyük topu Mısır'a gönderdi. Yavuz Sultan Selim'in Vezîriâzam Yûnus Paşa'yı idam ettirmesinden sonra Şam'a gelmesi istenen Pîrî Mehmed Paşa 13 Muharrem 924'te (25 Ocak 1518) vezîriâzamlığa getirildi. Yavuz Sultan Selim, İstanbul'a dönüşü sırasında bir miktar askerle onu Diyarbekir yöresinde bıraktı. Burada kaldığı sırada Güneydoğu Anadolu'da İran nüfuzunu ortadan kaldırmaya çalıştı ve Kuzey Irak'ta bazı yerleri ele geçirip fethedilen bölgelerin tahririni yaptırdı.
Pîrî Mehmed Paşa, Yavuz Sultan Selim'in vefatına kadar vezîriâzamlık görevini koruduğu gibi Kanûnî Sultan Süleyman'a da üç yıla yakın vezîriâzamlık yaptı. Bu süre içinde bazı önemli olayların çözümünde rol oynadı. Belgrad'ın Avrupa'nın kilidi olması dolayısıyla mutlaka fethedilmesi gerektiği yolunda yeni padişahı sürekli teşvik etti ve buraya öncelik verilmesi görüşünü savundu. Belgrad kuşatmasına katılarak kalenin ele geçirilmesinde yararlılık gösterdi (Ramazan 927 / Ağustos 1521). Ertesi yıl Rodos'un zaptı hususunda toplanan divanda buranın da mutlaka alınması gerektiğinde ısrar etti. Rodos Seferi'ne karar verildiğinde padişahla birlikte kuşatmaya katıldı. Rodos Kalesi'nin kuşatılması işi uzayınca sefere serdar olarak tayin edilen damadı Mustafa Paşa görevinden alınıp yerine Pîrî Mehmed Paşa'nın rakibi Ahmed Paşa (Hain) getirildi. Rodos'un alınmasında vezîriâzamın önemli rolü olduysa da ikinci vezir Ahmed Paşa'nın padişah üzerindeki baskısı yüzünden zor durumda kaldı. Sefer dönüşü, vaktiyle Mısır'dan İstanbul'a sürülmüş memlük ileri gelenleri, sanatkârları ve ulemâsının serbest bırakılması esnasında onlardan rüşvet aldığı gerekçesiyle hakkında soruşturma açıldı. Rumeli ve Anadolu kazaskerlerince yapılan tahkikat neticesinde suçlu bulundu. Bunda vezîriâzam olmak isteyen Ahmed Paşa'nın parmağı olduğu, kararı veren kazaskerlerden Fenârîzâde Muhyiddin Çelebi'nin Ahmed Paşa'yı desteklediği ileri sürülür.
Bu durum, yaşlı vezîriâzamın yerine yakın adamı olan İbrâhim Paşa'yı (Makbul) getirmek isteyen Kanûnî Sultan Süleyman'a niyetini gerçekleştirme fırsatı verdiği gibi Ahmed Paşa ekibinin beklentilerinin de başarısızlıkla sonuçlanmasına yol açtı. Nitekim Pîrî Mehmed Paşa azledilerek yerine İbrâhim Paşa getirildi (13 Şâban 929 / 27 Haziran 1523). Ardından Mehmed Paşa vefatına kadar kalacağı Silivri'deki çiftliğine çekildi. Kanûnî'nin Alman seferinden dönüşünden sonra çiftliğinde vefat etti (939/1532 sonbaharı). Kabri Silivri'de yaptırdığı caminin hazîresindedir. Onun ölümünde yeniden padişah katında itibar kazanmaya başlamasından endişe eden İbrâhim Paşa'nın rolü olduğu ve Pîrî Paşa'nın oğlu Edirne kadısı Muhyiddin Mehmed Râşid Efendi'ye babasını zehirlettiği rivayet edilir.
Pîrî Mehmed Paşa kaynaklarda genellikle iyi bir devlet adamı olarak tanımlanır ve özellikle Yavuz Sultan Selim'e uzun süre vezîriâzamlık yapmış olması onun tecrübeli ve iş bilir bir şahsiyet olmasına yorulur. İlmiyeden yetişmesine rağmen savaşlarda ve kuşatmalarda askerî yeteneklerini de göstermiş ve kazanılan başarılarda önemli rol oynamış, donanmanın gelişmesinde ve İstanbul'da büyük bir tersane yapılmasında hizmeti görülmüştür. Tasavvufla yakından ilgilenen Pîrî Mehmed Paşa, Safevî tarikatına karşı olan mutasavvıflara büyük imkânlar sağlamış, özellikle Mevlevî ve Halvetîler'e sempati duymuştur. Kendisi âlim ve şair olduğu gibi bu sahada uğraşanları da korumuştur. Onun himayesine mazhar olanlar arasında Câfer Çelebi, Kalkandelenli Sücûdî Çelebi ve Celâlzâde Mustafa Çelebi sayılabilir. Kaynaklarda "Remzî" mahlasıyla şiirler yazdığı ve bunları bir divançede topladığı belirtilirse de böyle bir eseri günümüze ulaşmamıştır.
İstanbul Zeyrek'te cami, mektep ve medrese; Çapa'da cami, imaret ve Halvetiyye hankahı; Hasköy'de mescid ve hamam; Yayla civarında ve Haliç sahilinde cami; Silivri'de cami, misafirhane, imaret, mektep ve medrese (bk. PÎRÎ MEHMED PAŞA KÜLLİYESİ); Belgrad Kalesi'nde han, imaret; Konya'da cami, zâviye, hamam ve imaret; Aksaray'da mektep; Gülek Kalesi yakınında zâviye ve ribât; Tekirdağ Nail köyünde ve Bursa Pınarbaşı'nda mescid yaptırmıştır.
Kaynak: TÜRKİYE DİYANET VAKFI İSLAM ANSİKLOPEDİSİ