1839'da Kavalalı Mehmed Ali Paşa mücadelesinde Nizip'teki Hâfız Paşa ordusunu teftiş etmek ve orduya para götürmek için gönderildi. Ancak Nizip yenilgisi sebebiyle görevini tamamlayamadan İstanbul'a döndü. Sultan Abdülmecid'in tahta çıkması üzerine (1 Temmuz 1839) mirlivâlık rütbesi verilmesinin ardından 13 Ağustos 1839'da Asâkir-i Muntazama-i Şâhâne ferikliği rütbesiyle Dâr-ı Şûrâ-yı Askerî'ye tayin edildi (BA, Sadâret A.d, nr. 365, s. 102). 30 Kasım 1840'ta Tophâne-i Âmire ferikliğine, 30 Ocak 1844'te Galata, Liman ve Karantina nezâretleriyle Tophâne-i Âmire müşirliğine getirildi. Tophâne Müşirliği'nde iken Galata ve Beyoğlu bölgesinin asayişinden sorumlu kendisine bağlı Polis Meclisi kuruldu (Nisan 1845). Beyoğlu Topçu Askerî Hastahanesi'ni inşa ettirdi ve görev alanını ilgilendiren yeni nizamnâmeler hazırlattı.
26 Nisan 1845'te II. Mahmud'un kızı Âdile Sultan'la nikâhlandı. Düğün törenleri 6 Haziran'da Üsküdar'da Haydarpaşa sahrasında gerçekleştirildi. Böylece "şeref-i sıhriyyet"e nâil olan Mehmed Ali Paşa'nın kariyeri damatlık unvanıyla birlikte değişti ve 10 Ağustos 1845'te tayin edildiği ilk kaptanıderyâlığında Bahriye Meclisi kuruldu. 20 Temmuz 1847'de azledilerek Mecâlis-i Âliye üyeliğiyle görevlendirildi. 27 Nisan 1848'de ikinci defa kaptanıderyâlığa ve 11 Mart 1849'da ilk seraskerliğine getirildi (BA, İrade-Dahiliye, nr. 10714). 17 Mayıs 1851'de azledilip yeniden Mecâlis-i Âliye üyeliğine tayin edildi. 26 Ağustos 1851'de üçüncü defa kaptan-ı deryâ oldu; Kasım 1852'de kendisine birinci rütbeden Mecîdî nişanı verildi.
3 Ekim 1852'de sadârete getirilen Mehmed Ali Paşa'nın (BA, İrade-Dahiliye, nr. 16067) en büyük rakibi Mustafa Reşid Paşa idi. Bundan dolayı ilk iş olarak Reşid Paşa ve ekibini İstanbul'dan uzaklaştırmak istedi. Ancak Reşid Paşa, Edirne valiliğine gitmeyi reddetti. Mehmed Ali Paşa ile Reşid Paşa arasında giderek artan bu rekabet, devlet kademelerinde kutuplaşmaya sebebiyet verip iki tarafın da göreve tayin ve azillerinde belirleyici oldu. Bunun önüne geçmek isteyen Abdülmecid'in Mehmed Ali Paşa'nın kız kardeşi ile Reşid Paşa'nın büyük oğlu Mehmed Cemil Paşa'yı evlendirerek kurduğu akrabalık bağı da bu faaliyetleri engelleyemedi. Mehmed Ali Paşa'nın sadâretinin tamamını meşgul eden, Avrupa kamuoyunun da yakından takip ettiği, ikisi arasındaki çekişmenin zirveye çıktığı konulardan biri de sarraf Cezayirlioğlu Mıgırdiç meselesiydi. Mehmed Ali Paşa'nın Reşid Paşa'nın sarrafı olan Mıgırdiç'in hesaplarının incelenmesi ve hapsedilmesiyle başlattığı süreç, işlerin tersine dönüp kendisinin sarraftan rüşvet aldığı suçlamasıyla yargılanmasına kadar gitti.
Onun sadâretinde Avusturya ile Karadağ ve Rusya ile kutsal yerler meselesi başta olmak üzere önemli hadiseler yaşandı. Olağan üstü elçi olarak İstanbul'a gelen Prens Mençikof ile görüşen Mehmed Ali Paşa, işlerin çıkmaza girmesi ve Reşid Paşa'nın onun aleyhindeki propagandaları neticesinde 14 Mayıs 1853'te sadâretten azledilerek ikinci defa seraskerliğe tayin edildi (BA, İrade-Dahiliye, nr. 272/7053). Ancak Mehmed Ali Paşa'nın seraskerliğinden memnun olmayan Reşid Paşa, Kırım harbi arefesinde savaş yanlısı softaların çıkardığı ayaklanmada onun dahli olduğunu iddia etti. 30 Ocak 1854'te Mehmed Ali Paşa seraskerlikten de azledildi. 23 Kasım 1854'te sadârete gelen Reşid Paşa, Mehmed Ali Paşa'nın "tatbîk-i mühür" meselesinin üstüne gitti. Reşid Paşa'nın himayesindeki Cezayirlioğlu Mıgırdiç, Mehmed Ali Paşa'ya rüşvet verdiğini iddia ediyordu. Konunun araştırılması işi Meclis-i Tanzîmat'a havale edildi. Cevdet Paşa'ya göre bu meclisin gizli kuruluş sebebi Mehmed Ali Paşa'nın mühür meselesiydi. Oldukça çetin geçen soruşturmanın ardından 22 Şubat 1855 tarihli meclis kararıyla mühürlerin kendisine ait olduğunun belirlendiği söylendi ve Mehmed Ali Paşa (BA, A.MKT.MVL, 70/96) Nisan 1855'te Kastamonu'ya sürüldü. Mehmed Ali Paşa bu suçlamaları hiçbir zaman kabul etmedi. Âlî Paşa'nın da bunun bir entrika olduğu yönündeki beyanatı (AMAE Paris, Correspondance politique Turquie, nr. 322 première, s. 86-90, 10 Eylül 1855) bunun bir komplo olduğunu düşündürmektedir.
Mehmed Ali Paşa, Âdile Sultan'ın da devreye girmesiyle aradan bir ay geçmeden kimseyle görüşmemek üzere affedildi ve İstanbul'a döndü. Reşid Paşa, bu işten duyduğu memnuniyetsizlik ve dış politik dengelerin değişmesi yüzünden 2 Mayıs 1855'te sadâretten istifa etti. Buna karşılık Mehmed Ali Paşa 30 Ağustos 1855'te dördüncü defa kaptanıderyâlıkla görevlendirildi (BA, İrade-Dahiliye, nr. 21350). Böylece Mehmed Ali Paşa'yı siyaset sahnesinden tasfiye etmek isteyen Reşid Paşa iktidarını kaybederek kabine dışında kaldı. Mehmed Ali Paşa'nın kaptanlığa tayinine karşı çıkan Reşid Paşa'nın kadim müttefiki İngiliz elçisi Lord Stratford'un sert muhalefeti Osmanlı Devleti ile İngiltere arasında ciddi bir diplomatik krize yol açtı (BA, HR. SFR [3], 20/23). Ancak Abdülmecid, Lord Stratford'un bütün çabalarına rağmen onu görevden almadı. Mehmed Ali Paşa, 29 Ağustos 1858'de azledildiği kaptanlığa 21 Ekim 1858'de beşinci defa tayin edildi. Abdülaziz'in tahta geçmesiyle (25 Haziran 1861) kaptanlığına ilâveten Hazîne-i Hâssa Nezâreti, Tophâne, Mühimmât-ı Harbiyye ve Mâbeyn-i Hümâyun müşirliklerine getirilerek kendisine Murassa' Osmânî ve Mecîdî nişanları verildi. 28 Eylül 1861'de Serasker Mehmed Rüşdü Paşa'nın yerine kısa bir süre için serasker kaymakamlığıyla görevlendirildi. 2 Ocak 1863'te bütün görevlerinden ayrıldı ve 8 Mart 1864'te Mecâlis-i Âliye üyeliğine getirildi (BA, İrade-Dahiliye, nr. 35589). 22 Nisan 1866'da tayin edildiği altıncı kaptanıderyâlığı sırasında Osmanlı Devleti'nde beş asrı aşan kaptanpaşalık teşkilâtının yerini Bahriye Nezâreti'ne bırakmasıyla (17 Mart 1867) Mehmed Ali Paşa devletin son kaptan-ı deryâsı unvanını aldı. Altı defa getirildiği kaptanpaşalıkta on iki yıldan fazla görev yaptı. Birçok yeni gemi ve tersanede büyük havuz inşası gibi önemli icraatlarda bulundu. 4 Nisan 1867'de son görevi olan Mecâlis-i Âliye üyeliğine getirildi (BA, İrade-Dahiliye, nr. 39064). 29 Haziran 1868'de Kuruçeşme'deki sahilsarayında vefat etti. Eyüp'te Bostan İskelesi'nde Âdile Sultan Türbesi'nde eşi ve çocuklarıyla birlikte medfundur.
Meslek hayatının büyük bir kısmı Reşid Paşa ile mücadele içinde geçen Mehmed Ali Paşa'nın başını çektiği sarayla Reşid Paşa'nın liderliğindeki "reformist" grubun temsilcilerinin kişisel çatışmaları bazan devlet meselelerinin dahi önüne geçmiştir. Reşid Paşa'nın İngiltere yanlısı tutumu ile reformist kimliğine karşılık Mehmed Ali Paşa'nın saray damatlığı birbirlerine karşı kullandıkları en etkin kozlardandı. Ancak bu amansız mücadele neticesinde eski nüfuzlarını kaybedip yerlerini Bâbıâli'nin yeni yükselen değerleri Âlî ve Fuad paşalara bırakmışlardır.
Mehmed Ali Paşa yakışıklılığıyla olduğu kadar çapkınlığıyla da meşhurdu. İlk evliliğinden, Abdülmecid'in kızı Refîa Sultan ile evlenen oğlu Mahmud Edhem Paşa dünyaya geldi. Âdile Sultan'dan İsmâil, Sıdıka, Aliye ve Hayriye sultanlar dünyaya geldiyse de bunlardan ilk üçü bebekken öldü. Paşanın ayrıca Nevkevser Hanım'dan Hatice isminde bir kızı daha vardır. Mehmed Ali Paşa'nın çapkınlıklarına rağmen ona muhabbetle bağlı olan Âdile Sultan paşanın biyografisini kaleme aldığı divanında kendisinden büyük bir övgüyle bahsetmektedir. Galata'da Arap Camii civarında bir sıbyan mektebi, Beşiktaş Ihlamur'da bir çeşme, Sinan Paşa Türbesi civarında iskelede bir kayıkhane ve Yenikapı Mevlevîhânesi'nde bir sarnıç inşa ettirmiştir.
Kaynak: TÜRKİYE DİYANET VAKFI İSLAM ANSİKLOPEDİSİ